2003年,薛凯琪加入华纳唱片公司;2004年开始加入乐坛,于同年4月8日发行了第一张专辑《'F'Debut》。
2004年4月,她为了她的写真集“F-Trip”亲身到日本本州大阪取景拍照。同年,她被无线电视邀请参与电视剧《学警雄心》拍摄,成为女主角。5月5日,她推出《FDebutAVCD》,当中收录了《奇洛李维斯回信》的特别版《奇洛李维斯回信(真的回信了)》(与郭富城合唱)及及多首歌曲的MV。
2004年,23岁的薛凯琪于叱咤乐坛流行榜颁奖典礼凭《奇洛李维斯回信》一曲获得“专业推介叱咤十大”第7位,其后在IFPI香港唱片销量大奖中获“最畅销本地女新人”。
2005年1月17日,发行《886AVCDSingle》,收录《886》、《南瓜车》及它们的MV。4月21日,发行第二张专辑《FunnyGirl》,收录歌曲包括《男孩像你》、《小黑与我》。2005年下旬,她首套参演的电影《
早熟》上映,该片由尔冬升执导。9月,她出演的第二部电影《
挚爱》上映。
2006年2月,香港电影金像奖颁奖典礼候选名单公布,她凭《早熟》中的演出,入围第25届香港电影金像奖“最佳新演员”提名。6月下旬,薛凯琪首部喜剧电影《
新扎师妹3》上映。7月,薛凯琪再次参演无线电视剧拍摄,由于将要拍摄另一电视剧《
新不了情》;同月,她凭借《早熟》的演出获提名角逐第11届香港电影金紫荆颁奖典礼"最佳新演员"奖。
2007年6月12日,发行《"F"Best》。2008年1月30日,其首支国语主打《爱丽丝的第一次》派到电台。4月18日,首张国语专辑《It'sMyDay》发行,共收录十首国语歌曲,包括《我不需要Tiffany》、《爱丽丝的第一次》、《新不了情》等。7月,薛凯琪派出2008年第一首广东歌曲《剑龙在草地散步》,该曲是第二首方大同写给薛凯琪的广东歌曲。12月19日,发行专辑《Smile》。
2009年1月,薛凯琪为香港电台《太阳运划》设计Tee。3月,薛凯琪开始拍摄《廉政行动2009》其中三个单元及电影《人间喜剧》。3月20日,舞台剧《LastSmile,FirstTear》推出DVD。4月19日,薛凯琪出席第二十八届香港电影金像奖颁奖典礼,并担任颁奖嘉宾。5月12日,薛凯琪参与《TVB512再展关怀》四川大地震一周年纪念活动。5月至6月,开始拍摄由黄真真执导的电影《分手说爱你》。6月8日,薛凯琪派上单曲《叮叮车》。8月17日,薛出席8.8水灾关爱行动。9月11日,薛凯琪派上第二支单曲《微笑杀人事件》。10月3日,推出派台单曲《慕容雪》。10月16日,薛凯琪推出其首张2009年广东迷你专辑《ReadMe》。10月26日,薛凯琪举行德福广场薛凯琪ReadMe多面签唱会。10月下旬,薛凯琪到中国内地一个月拍《聊斋3》剧,11月拍毕。11月,应香港中文大学邀请,参与校园剧场《恋爱嘉年华》。
2010年,薛凯琪于年度叱吒乐坛流行榜颁奖典礼中,首次获得叱吒乐坛女歌手铜奖。其后,她在纽约中文电台热爆歌曲流行榜也获得“年度热爆女歌手银奖”,在SINAMusic乐坛民意指数颁奖礼2009分别凭《叮叮车》获得“SINAMUSIC最高收听率二十大歌曲”及凭《慕容雪》获得“SINAMUSIC最高收视MV大奖”,在2009年度雪碧中国原创音乐流行榜凭《
苏州河》获得“港台金曲奖”及“最具潜质歌手”。同年,她凭《分手说爱你》夺得“2010年越南电影节最佳女主角”、“明周演艺动力大奖2010香港最突出女演员”、“人气搜寻女演员奖”、香港演艺人协会17周年晚会暨演艺人2010杰出表现奖颁奖典礼的“电影杰出表现女演员奖”、第11届华语电影传媒大奖的“观众票选最受瞩目表现奖”。
2011年,她首度凭电影《分手说爱你》入围香港电影金像奖“最佳女主角”。2月14日,她于情人节推出《唇印》。3月至5月,她再度往北京拍摄《
真爱谎言》。7月8日,薛凯琪推出EP《AugustGirl》。8月,她主演的电影《
算吧啦,老豆!》在香港上映。
2012年,她出演的《烂赌夫斗烂赌妻》、《
低俗喜剧》、《悬红》、《
青魇》和《DIVA华丽之后》先后上映。2月1日,薛凯琪派出第一首派台作品《9:55pm》。4月5日,薛凯琪派出第二首派台作品《AllYouNeedIsMe》。6月4日,派出第三首作品《倒刺》。6月29日,薛凯琪推出唱片《Filicious》。7月8日,薛凯琪在红|香港体育馆举行首个大型个人售票演唱会《FiliciousFionainConcert2012》。8月,薛凯琪正式宣布终止与由出道便开始合作的华纳唱片公司续约。9月4日,薛凯琪在“太阳文化一周年发布会”中宣布正式加盟黄柏高旗下的太阳娱乐文化(Suncity818)。11月,薛凯琪在2012年第十二届全球华语歌曲排行榜获得香港地区杰出歌手奖。
2013年1月,香港电台十大中文金曲颁奖典礼终于让她再度踏上该颁奖台,获颁发“全年最佳进步奖银奖”。2月,薛凯琪凭电影《悬红》夺得澳洲2013“第三届金考拉国际华语电影节”的“最佳女演员”奖。3月,薜凯琪在“第九届劲歌王金曲金榜年度总选颁奖典礼”获颁发三个奖项,包括凭《冷笑话》夺得“粤语金曲奖”、“最受欢迎女歌手”及“卓越表现奖”。
2014年9月,薛凯琪二度踏上红馆,举办个人演唱会《TonightFionaLive2014》。据香港媒体报道,薛凯琪2014年10月6日前往商台宣传下周推出的新碟《Tonight》,她透露新歌《最后最后》MV及微电影由她亲自操刀拍摄。至于唱片封套造型,她还会有新的构思。
2015年,与黄晓明、刘青云主演的动作悬疑电影《
暴疯语》,于4月3日上映。