1998年，孙红雷在改编自海岩同名小说的电视剧《永不瞑目》中饰演建军一角，戏份不多。1999年，孙
红雷参演首部电影《我的父亲母亲》，正式进入电影圈。
2000年，凭借话剧《三毛钱歌剧》获得第17届中国戏剧梅花奖；同年参演电视剧《像雾像雨又像风》，凭借在剧中饰演的阿莱一角而成名。
2003年，参演警匪剧《
征服》，饰演残忍狂妄的黑帮老大刘华强；同年凭借电影《
周渔的火车》获得第10届北京大学生电影节最佳男主角奖。
2004年，参演描述现实刑警办案的电视剧《我非英雄》；同年凭借《军歌嘹亮》获得中国电视界最受大众欢迎十佳演员奖。
2005年，与甄子丹、黎明、张静初共同主演徐克执导的古装武侠片《
七剑》，片中孙红雷饰演刽子手烽火连城。
2006年，孙红雷和陈小艺主演的电视剧《半路夫妻》播出后收视率不俗，该片在电视剧风云盛典组委会公
布的2005年中国内地电视剧收视率前50强名单中排名第4位。
2007年，与刘佩琦、陈小艺共同主演电视剧《大工匠》，饰演敢爱敢恨的八级锻工杨老三；同年主演吴宇森监制的电影《
天堂口》，饰演天堂夜总会的老板洪哥。
2008年，主演谍战剧《
潜伏》，饰演外表世俗圆滑但是内心坚强的共产党员余则成；12月孙红雷参演的电影《
梅兰芳》在全国上映，剧中他扮演梅兰芳的经纪人邱如白。
2009年4月，孙红雷主演的电视剧《潜伏》在北京卫视、东方卫视、重庆卫视、黑龙江卫视同时上星播出，该剧在北京卫视创下平均9.1%的高收视率，4月15日的收视率更是超过了14%；6月主演的电视剧《人间正道是沧桑》在央视八套播出；9月凭借《潜伏》获得第27届中国电视剧飞天奖优秀男演员奖；12月孙红雷主演的电影《
三枪拍案惊奇》在
全国上映，首周票房超过一亿。
2010年3月，主演
战国题材的电影《战国》，饰演战国时期的军事家孙膑；9月，参演拍摄冯小刚执导的爱情喜剧电影《
非诚勿扰2》。
2011年，与古天乐、高云翔共同主演杜琪峰执导的警匪电影《毒战》，饰演禁毒总队队长张雷。2013年9月13日孙红雷主演的电影《
全民目击》在全国上映；11月赴上海拍摄赵宝刚执导的电影《
触不可及》。
2014年1月，主演的电视剧《
一代枭雄》在江苏、浙江、天津、东方四大卫视同步播播出；9月19日，主演的电影《触不可及》在全国上映；12月24日，主演的电视剧《二炮手》登陆江苏、浙江、东方和天津卫视黄金档和山东卫视非黄金档首播。
2015年3月19日，孙红雷主演的电影《少年班》举行定档发布会，宣布该电影定于6月19日全国上映。同年，与黄渤、黄磊、王迅、罗志祥、张艺兴等加盟东方卫视励志综艺真人秀《极限挑战》节目。9月，大型都市情感剧《
好先生》开机，孙红雷、江疏影、王耀庆、车晓主演。
